Gentechnik

Gentechnologie, Genmanipulation, Biotechnologie

 

Eine einführende Übersicht

 

(Bearbeitungsstand: 04/08/2008 16:37:57 )

 

Dr. rer. nat. Rainer Bäuerlein, 59557 Lippstadt

 

Die in diesem Artikel aufgeführten Bilder sind auch alle in einer gemeinsamen Übersicht in der Bilderdatei zu finden. Durch Anklicken können sie vergrößert werden.

  Inhaltsverzeichnis 1. Biotechnologie ohne Veränderung der Gene 1.1. Klonieren von Organismen 1.2. Chimärenbildung 1.3. In-vitro-Fertilisation 1.4. Eingriff in die Embryonalentwicklung 1.5. Eingriff in den Zeugungsakt 1.6. Stammzellenforschung 2. Biotechnologie mit Veränderung der Gene (Genetic Engineering) 2.0. Einschleusen von Genen in die Zelle 2.1. Genchirurgie zur Heilung defekter Zelle 2.2. Genchirurgie durch Einbau fremder Gene 2.3. Umbau, Neubau und Ausbau von Genen 2.4. Genkartierung 2.5. Gentherapie 3. DNA-Verwertung in der Elektronik 4. Verwendung ganzer Zellen (Zellchip)      

Leider ist es in heutiger (speziell deutscher?) Zeit üblich geworden, dass jeder zu jedem und allem alles weiß und sagen kann; es ist üblich, alles zu hinterfragen. Wohlgemerkt, es geht nicht darum, dass Entscheidungen nicht von jedem Betroffenen genau abgewogen werden sollen und dass etwa nur Jasager gefragt sind, sondern es geht darum, dass dieses Hinterfragen zum Prinzip erhoben und über viele Instanzen bis zur Farce fortgesetzt wird und letztlich Entscheidungen entweder verzögert oder gar unmöglich macht. Es werden immer nur die möglichen Nachteile für die jeweilige persönliche Situation gesehen, es scheint die langfristige Perspektive und das Verantwortungsbewusstsein für das Ganze und die Allgemeinheit zu fehlen. Zudem fehlt in vielen Fällen das notwendige Hintergrundwissen, das für eine sachkundige Abwägung erforderlich ist. Dem soll diese Abhandlung ein wenig abhelfen.

Der Begriff Genmanipulation soll hier also nicht weiter verwendet werden, besser ist es, von Biotechnologie oder Gentechnologie zu sprechen. Ich möchte zunächst die Begriffe klären, und dann auf deren Bedeutung und Anwendung einzugehen. Es gibt zwei grundsätzlich verschiedene Arten mit Hilfe der Biotechnologie Gene zu manipulieren, d. h. in den normalen Ablauf der Weitergabe von Erbgut (Genen) einzugreifen:    
    • Bei der ersten Art verändert man die Gene nicht, sondern greift lediglich in ihre Weitergabe und Zusammensetzung ein.
    • Bei der zweiten Art werden die Gene aktiv verändert. Dies wird als eigentliche Gentechnologie bezeichnet.
   

Die Erstere ist lange bekannt und wurde wahrscheinlich schon vor etwa 10.000 Jahren praktiziert. Zu der Zeit dürfte die erste noch ungeordnete Domestizierung der heutigen Haushunde begonnen haben. Auch fallen in diese Zeit schon die ersten Zuchtversuche mit Gräsern, sicherlich nicht von den damals lebenden Menschen veranlasst, sondern von der Natur bewirkt, vom Menschen erkannt und genutzt. Die Auslese wurde dann im Laufe der Zeit immer besser, weil der Mensch die Gesetzmäßigkeiten zu begreifen begann und sie sinnvoll nutzte.

Auch ungeschlechtliche (vegetative) Vermehrung wurde gezielt eingesetzt. So gibt es viele Pflanzen, die sich natürlich vegetativ vermehren, z. B. die Erdbeere mit Hilfe ihrer Stolonen (Ausläufer), auf denen die neuen Erdbeerpflanzen angelegt sind. Diese werden nach Verkümmern der Stolonen selbstständig und sind mit der Mutterpflanze genetisch identisch. Bekannt ist auch das Brutblatt (Bryophyllum), eine Zierpflanze, an deren Blättern hunderte von Minipflanzen wachsen und so der Vermehrung dienen. Man wusste, dass man die Weide durch Stecklinge und die Begonie durch deren Blätter vermehren konnte. Auf diese Weise vermehren die Gärtner ihre Pflanzen. Man klonte, wie man es heute nennt. Diese Manipulationen werden von uns heute als etwas völlig Selbstverständliches hingenommen.  

1. Biotechnologie ohne Veränderung der Gene.

   

1.1. Klonieren von Organismen

 

Unter Klonieren versteht man die Erzeugung genetisch identischer Organismen.

 

1.1.1. Zwei- bis achtzellige Keime werden in ihre Einzelzellen zerlegt. Die Zellen nehmen ihre Teilungstätigkeit wieder auf und werden in der Regel zu vollständigen Lebewesen. Ein ähnlicher Vorgang kommt in der Natur häufig vor. (Z. B. eineiige Zwillinge bei Mensch und Tier). Das Verfahren wird seit 1981 bei der Rinder- und Schafzucht (siehe Abbildungen unten links) zur künstlichen Herstellung von Mehrlingen angewandt. Man kann es auch beim Menschen anwenden, was ja, wie erst kürzlich bekannt wurde, inzwischen geschehen ist. Erste erfolgreiche Versuche machte Hans Spemann 1930 mit Schnürversuchen an Molchembryos.

 

Schafklone Mäuseklon ChangBei Fehlern während der Trennung der Zellen können so genannte "Siamesische Zwillinge" auftreten (Benannt nach den siamesischen Zwillingen Chang und Eng, geb.1811, gest. 1874. Siehe Abbildung links).

 

Je nachdem, was aus den Zellen, mit denen die beiden Keimlinge verbunden bleiben, geworden wäre, sind die siamesischen Zwillinge dann mit den entsprechenden Körperteilen verwachsen, die Zwillinge Chang und Eng z. B. mit einem Teil der Brust. Sie hätten problemlos getrennt werden können, haben darauf aber bewusst verzichtet. Übrigens waren beide verheiratet und hatten Kinder.

1.1.2. Der Kern einer normalen Körperzelle (siehe Abbildung links) Künstlichewird mit einer Mikropipette in eine Eizelle gegeben, nachdem zuvor der weibliche Kern entfernt wurden, die damit zu einer Zygote (befruchteten Eizelle) wird, sich teilt und zu einem neuen Lebewesen heranwächst. Mit Fröschen wird dies erstmals 1952 gemacht, es entwickeln sich aber nur Kaulquappen, keine Frösche. 1981 (Karl Illmensee, Schweiz) gelang es angeblich nach eigener - nicht nachgewiesener - Aussage erstmals mit Säugern (Mäusen). Diese Versuche sollen aber gefälscht worden sein. Mit Menschen ist dies zurzeit noch nicht möglich (nicht bekannt!?). Die Nachkommen sind also untereinander gleich. Die Schwierigkeit liegt hier u.a. in der Kleinheit der Säugereizellen (z. B. 0,2 mm beim Menschen). 1983 hat Davor Solter vom Max-Planck-Institut für Immunbiologie in Freiburg durch Elektrofusion Schafe geklont.

Im Februar 1997 wurde "Dolly" geboren(gestorben Februar 2003), ein Schaf, das auf diese Weise in Schottland gezeugt wurde. "Dolly" ist genetisch völlig identisch mit dem Schaf, das den Kern einer Euterzelle lieferte, hat aber auch Plasmagene des Schafes, das die entkernte Eizelle lieferte. Es wurde von einer Leihmutter ausgetragen, die mit den beiden vorherigen nicht identisch ist. Somit hat "Dolly" drei "Mütter". Laut Ian Wilmut vom Roslin-Institut in Edinburgh haben geklonte Tiere eine höhere Sterblichkeit und werden größer. Die Gründe dafür sind nicht bekannt. Die Erfolgsquote lag Ende 1998 bei 1,3 - 1,4%. 2001 hat Ian Wilmut sich in "Science" (Band 291, S. 2552) zu Wort gemeldet und vor der Klonung von Menschen gewarnt. Die meisten Klone stürben noch als Embryos. Die Überlebenden erlägen dann aber meist Atem- undKreislaufbeschwerden. Ferner gäbe es gehäuft Nierenversagen, Störungen des Immunsystems, abnorme Hirnfunktionen und gehäufte Organmissbildungen. Bei Menschen sei mit den gleichen Erscheinungen zu rechnen. Er möchte seine Warnungen jedoch nicht auf das Klonen von menschlichen Stammzellen bezogen sehen. Dieses Klonen halte er für sehr sinnvoll.  

"Dolly" ist genetisch so alt wie das Tier, von dem der Kern stammt. Sie altert also schneller und ist eigentlich schon ein Greis und wog bei ihrer Geburt mehr als herkömmliche Schafe. Außerdem leidet sie an typischen Alterserkrankungen (z.B. Arthritis). Man vermutet die Ursache in den Telomeren, die sich bei älteren Zellen, also von Teilung zu Teilung, verkürzen und letztendlich so die Zellen (DNA) altern lassen (Hayflick-Limit, benannt nach Dr. Leonhard Hayflick, der die Telomere in den 60er Jahren entdeckte). Das inzwischen bekannte Telomerase-Gen könnte eingebaut werden und sorgt dann für den Erhalt der Telomeren. Das wiederum könnte das Wuchern von Krebszellen fördern oder gar ermöglichen (sofern die Ursache nicht in gehäuften Radikalen liegt).

  Wenig später wurde bekannt, dass bereits im Dezember 1996 in Neuseeland Ähnliches geglückt ist. Im Juni 1997 hat das gleiche Institut "Polly" (aus embryonalen Zellen) gezüchtet, ein Schaf, dem zusätzlich ein menschliches Gen eingepflanzt wurde, das menschliche Eiweiße mit der Milch produziert (siehe dazu auch Transgene in 2.2.). Am 23. 12.98 wurde "Uschi", ein geklontes Kalb der Universität München geboren. Im August 1996 soll in den USA ein Rhesusaffenpärchen geklont worden sein. Bei der ICSI-Methode (siehe 1.3.2.1.) soll es zu (zufälligen) Klonungen gekommen sein. Anfang Januar 1998 machte der Amerikaner Richard Seed Schlagzeilen, weil er ankündigte, ein Institut zur Klonung von Menschen gründen zu wollen. Dies ist in Deutschland nicht möglich, weil das Embryonenschutzgesetz dies verbietet. Im Januar 1998 wurde in den USA ein Kalb nach der "Dolly-Methode" aus embryonalen Zellen geklont und war ebenfalls Träger von Transgenen (siehe auch 2.2.). Am 5. März 2000 wurden nach der "Dolly"-Methode in den USA transgene Schweine geklont. (Siehe auch 2.2.4.) Japaner sollen laut dpa im Sommer 1998 embryonale Zellen aus der Milch von Kühen für Klonversuche angewendet haben. Diese Methode würde Körpereingriffe unnötig machen. Anfang 2000 wurden in den USA Rinder geklont und so Sechslinge gezeugt, die genetisch jünger sind als normale Jungtiere. Sie sollen aus Stammzellen gezeugt worden sein uns sollen deutlich länger leben können.  

Ende Dezember 2002 soll "Eve", ein Mädchen, in den USA als erstes menschliches Klonkind geboren worden sein, das verkündigte die französische Wissenschaftlerin Brigitte Boisselier (Firma Clonaid), Mitglied der Sekte der Raelianer. Dieselbe Forscherin verkündete, in den ersten Januartagen 2003 sei das zweite Klonkind in Holland geboren worden, ein drittes würde bald Klonenfolgen. Beweise dafür wurden jedoch nicht erbracht. Der italienische Arzt Severino Antinori hat für Januar 2003 ebenfalls die Geburt eines Klonbabies angekündigt. Bis heute (Mai 2006) hat man nichts mehr von diesen Ankündigungen gehört.

  Wurden für die Zeugung von "Dolly" 291 Embryonen "verbraucht", so rechnet man beim Menschen mit einem etwa fünfmal so hohen Wert. Wege der menschlichen Klonung soll die linke Graphik aus FOCUS 49/2002 zeigen.  

Klonschweine haben vergrößerte Organe. Auch bei Kühen hat man, wie bei Dolly, erhöhte Geburtsgewichte festgestellt. Ursache dafür könnte das bei geklonten Tieren häufig fehlerhaft arbeitende Steuerung des Wachstumsgens IGF2R sein. Auch bei Affen und Mäusen tauchten gravierende Schäden auf (~95%). Keith Killian vom Duke University Medical Center in Durham-North Carolina hat festgestellt, dass beim Menschen das Wachstumsgen nicht dieser Steuerung unterliegt und somit eine Chance besteht, hier schneller voran zu kommen als vermutet (wenn dies denn erwünscht sein sollte).

 

1.1.3. Forscher der US-Firma Advanced Cell Technology in Worcester (Massachusetts) verschmolzen die entkernte Eizelle einer Kuh mit dem Zellkern einer menschlichen Zelle. Man hofft nun, diese Hybridzellen weiter züchten zu können, um daraus menschliches Gewebe für den Menschen gewinnen zu können, von dem die Zelle stammt. Dieses Gewebe würde nicht abgestoßen.

Im Juni 1999 teilte ACT mit, dass es ihnen gelungen sei, aus mit Kernen von menschlichen Hautzellen versehenen entkernten Kuheizellen menschliches Gewebe zu züchten. Es seien frühe menschliche Embryonen mit etwa 400 Zellen entstanden. Die amerikanische Firma Geron forscht in der gleichen Richtung. (laut FOCUS 25/99)  

1.1.4. Pflanzengewebe wird vorsichtig zerteilt und auf speziellen Nährböden (z.B. Agar-Agar) weiter zur natürlichen Teilung gebracht. Die spezialisierten Zellen werden wieder totipotent und langsam wächst aus dem Zellhaufen unter einem Wundverschluss (Kallus) ein kleines neues vollständiges Pflänzchen hervor, das später dann ausgepflanzt werden kann und zur vollen Größe heranwächst.

 

1.1.5. Im Mai 2005 wurde bekannt, dass südkoreanische Forscher aus Körperzellen von Patienten embryonale Stammzellen hergestellt haben. Dazu wurden Hautzellen in entkernte Eizellen implantiert. Pro Patient benötigten die Forscher 17. Eizellen. Es wurden 242 Eizellen gebraucht, um eine Zelllinie herzustellen. Die geklonten Eizellen wurden in einer speziellen Nährlösung zur Teilung veranlasst. Die Ergebnisse wurden inzwischen als Fälschung entlarvt.

 

1.1.6. Belinda Chang von der University of Toronto baut aus Fossilien Gene ausgestorbener Tiere nach. In fossilen Knochen kann noch genetisches Material gefunden werden, aber ob je ein ganzes Genom gefunden werden kann, ist arg zu bezweifeln.

 

   

1.2. Chimärenbildung

   

Unter Chimären versteht man Lebewesen, deren Körperzellen von verschiedenen befruchteten Eizellen abstammen. Sie haben also vier oder mehr Eltern. Man kann dazu Embryonale Stammzellen (ES) anlegen, die in-vitro vermehrt werden.

 

1.2.1. MauschimäreEmbryonen im 8-Zellstadium werden in die Einzelzellen zerlegt und mit den Einzelzellen eines anderen Embryonen in einer Schafziegespeziellen Nährlösung zusammengebracht, wobei sich neue Zellverbände aus den Zellen verschiedenen Ursprungs bilden (Aggregationschimäre = linke Abbildung a). Mit Mäusen lässt sich dies gut durchführen.1984 wurde auf diese Weise die so genannte "Schafziege" erzeugt (rechte Abbildung).

 

1.2.2. Man injiziert embryonale Zellen eines Tieres in den Keim eines anderen (Injektionschimäre = obere linke Abbildung b + c). Dies wurde 1980 erstmals mit Mäusen durchgeführt.

 

1.2.3. Auch die Lebewesen, die aus der Verschmelzung von Keimzellen naher verwandter Tiere hervorgehen, nennt man Chimären. So sind Maultier und Maulesel entstanden. Diese Lebewesen sind jedoch unfruchtbar. Eine solche Chimäre ist auch die "Tomoffel", eine Verschmelzung von Protoplasten der Kartoffel und der Tomate. Die Pflanze oberhalb der Erde produziert Tomaten, unter der Erde Kartoffeln.

 

1.2.4. Anfang April 2008 verlautete aus dem Institut für Humangenetik der Universität Newcastle in England, dass dort Stammzellen aus Eizellen einer Kuh und genetischem Material des Menschen geschaffen worden sind. Nach Auskunft des Direktors des Institute, Lyle Armstrong, wurde lediglich 0,1 % tierischen Materials benutzt.

Da es sowohl praktisch als auch ethisch schwierig ist, an menschliche Eizellen zu kommen, sei dieser Weg beschritten worden, um zu erforschen, ob die so gewonnen Zellen geeignet sind, daran Stammzellenforschung zur Behebung menschlicher Krankheiten durchzuführen. Die so erzeugten Chimären wurden nach drei Tagen abgetötet. Gesetzlich möglich sind 14 Tage, was auch ausprobiert werden soll. Ähnliche Forschungen sind aber schon aus den Kings-College in London bekannt. Ebenso von der amerikanischen Biotech Firma ACT, wo menschliche Hautzellen mit Eizellen von Kühen verschmolzen wurden. Ferner sind ähnliche Versuche bekannt aus Südkorea (2002) und China (2003), letztere wurden und in "Cell Research" veröffentlicht.  

   

1.3. In-vitro-Fertilisation

   

Unter In-vitro-Fertilisation versteht man die Befruchtung (Fertilisation) vorher den Keimdrüsen entnommener Eizellen im Reagenzglas (in vitro) und ihre anschließende Reimplantation in Embryotransferdie Gebärmutter (in vivo). 1997 wurden in Deutschland etwa 14% aller Schwangerschaften als in vitro-Schwangerschaften erzeugt. (Etwa 1,5 Millionen Paare in Deutschland sind ungewollt kinderlos). Man spricht hier auch von Embryotransfer (siehe Abbildung links) oder von den Retortenbabys, besonders dann, wenn man an menschliche Nachkommen denkt. Die so gewonnenen Embryonen können jeder beliebigen Frau implantiert oder aber einer Genmanipulation zugeführt oder für spätere Zeiten aufgehoben werden, indem man sie einfriert (Kryokonservierung, kryos = Frost). Als erstes Retortenbaby wurde Louise Brown bekannt, die am 25. Juli 1978 in England geboren wurde.

   

Man spricht hier auch von einer extrakorporalen Befruchtung, da sie außerhalb des Körpers stattfindet. Diese Art der Zeugung setzt eine gewisse Technik und Vorausschau voraus. So werden häufig mehrere Embryonen gezeugt und implantiert, um dieses aufwändige und belastende Verfahren nicht unnötig oft wiederholen zu müssen. Es werden also "Ersatzembryonen" vorgehalten. Die Chancen für eine Schwangerschaft bei einem Embryotranfer betragen etwa 10 bis 15%, bei drei implantierten Embryonen etwa 15 bis 30%. Ungefähr 90% der in vitro befruchteten Eier kommen zur Teilung bis zum Vier-Zellstadium. Circa 60 Stunden nach der Insemination (Besamung) wird im Acht-Zellstadium reimplantiert. Überschüssige Embryonen werden für Versuchszwecke im Labor verwendet oder mit der Kryotechnik für später konserviert. Durch Teilung von Embryonen kann man, so makaber es auch klingen mag, ein "Ersatzteillager" anlegen.

Laut Bericht der englischen Zeitung "Independent on Sunday" vom Oktober 1998 wollen englische Forscher jedem Kind einen "genetischen Zwilling" zur Seite stellen, der im Falle einer notwendigen Gewebeübertragung als Zelllieferant zur Verfügung steht. In der Zeitschrift "Science" vom Oktober 1998 stellt der Amerikaner James Thompson von der Universität Wisconsin ein Verfahren zur Gewinnung embryonaler Stammzellen vor, die später als Ersatz von Organen dienen sollen. Während normale Schwangerschaften in 30 bis 60% erfolgreich sind, sind dies bei der in-vitro-Fertilisation in der Regel nur etwa 10 bis 20%. 1982 wurde in Deutschland das erste Kind in vitro gezeugt. Bis März 2000 waren es in Deutschland insgesamt etwa 80.000 Kinder, weltweit etwa 300.000.  

In-vitro-Maturation (IVM). An der Universität Lübeck wurde eine Methode entwickelt, um krebserkrankten Frauen eine spätere Empfängnis zu ermöglichen. Vor der Bestrahlung bzw. Chemotherapie werden unreife Eizellen entnommen und tiefgefroren. Die Reifung erfolgt dann später. Es sollen bereits 8 Kinder so gezeugt worden sein. (Stand Februar 2006).

 

1.3.1. Mann und Frau können normal keine Kinder zeugen, weil z.B. die Eileiter unpassierbar sind, ihre Keimzellen sind aber voll funktionsfähig. Die Zeugung erfolgt in vitro mit anschließender Reimplantation.

 

1.3.2. Der Mann ist unfruchtbar (dies macht etwa 35% der Fälle ungewollter Kinderlosigkeit aus). Ursache dafür können unbewegliche oder gänzlich unfruchtbare Spermien sein.

 

1.3.2.1. Eine Art zur Zeugung ist hier die ICSI (Intracytoplasmatische Spermieninjektion). Hierbei werden die unbeweglichen Spermien direkt den Hoden entnommen und in eine Eizelle injiziert. Die Schwangerschaftsrate hierbei beträgt etwa 30%. ICSI ist neuerdings sehr umstritten, weil bei einer Untersuchung in den Niederlanden 1997 festgestellt wurde, dass 26% dieser Männer genetische Schäden haben (u.a. Muskoviszidose). Weltweit wurden bis März 2000 etwa 100.000 Kinder gezeugt, davon in Deutschland etwa 30.000.

Die Reimplantation erfolgt im 4-8zell-Stadium. Vorher kann eine Präimplantationsdiagnostik durchgeführt werden, die in Deutschland noch tabu ist.  

1.3.2.2. Ein fremder, (der Frau) unbekannter Mann ist Spermaspender (meist aus der Kryobank).

 

1.3.3. Die Frau ist unfruchtbar. Befruchtung in vitro mit anschließendem Reimplantat.

 

1.3.4. Mann und Frau sind unfruchtbar. Das von der Mutter ausgetragene Kind ist mit seinen Eltern nicht verwandt.

 

1.3.5. Die Frau ist fruchtbar, trägt aber in diesem Fall ein fremdes Kind für eine nicht gebärfähige Frau aus. Hier haben wir es mit dem umstrittenen Problem der "Leihmutter" zu tun. Bereits 1890 wurde dieses Prinzip erstmals bei Kaninchen erfolgreich eingesetzt. Erst 1956 gelang es dann, ein Kulturmedium herzustellen, in dem Tierembryonen gezüchtet werden konnten, und 1959 konnten erstmals menschliche Zellen in einer Nährlösung herangezogen werden. Es wurden auch menschliche Embryonen in einer künstlichen Gebärmutter herangezogen.

 

    1.4. Eingriff in die Embryonalentwicklung  

Hox-MonsterDer englische Embryologe Professor Slak züchtete Kaulquappen des Krallenfrosches Xenopus, die er mit dem Fibrioblasten-Wachstumsfaktor (FWF) behandelt. Damit kann man u. a. ein Gen namens "Hox" beeinflussen, das die Ausbildung von Schwanz und Kopf steuert. Durch gezielte Überhöhung der FWF-Konzentration kann man Embryonen ohne Schwanz oder ohne Kopf oder nur mit Kopf züchten (siehe linke Abbildung).  

Ziel dieser Forschung soll es sein, Tiere (Menschen) ohne Zentralnervensystem (ZNS) zu züchten, die als Ersatzteillager fungieren sollen. Letztendlich könnten dann auch nur einzelne Organsysteme oder Körperteile gezüchtet werden. Die Überlegung dabei ist, dass ja ein Lebewesen (ein Mensch) kein Lebewesen (kein Mensch) ist, wenn er kein ZNS hat.

Alternativ dazu könnte dies auch bei einer deutlichen Verbesserung der Klonierungstechnik erreicht werden, d. h., es können Organkulturen angelegt werden.  

   

1.5. Eingriff in den Zeugungsakt

   

US-Wissenschaftler am Institut für Genetik in Fairfax haben eine Methode entwickelt, die es mit sehr großer Sicherheit erlaubt, das Geschlecht des zukünftigen Kindes zu bestimmen. Es wird dabei der Unterschied der X- und Y-Chromosomen in den Spermien genutzt. Die Y-Chromosomen haben eine andere DNA und zudem ~2,8% weniger. Die DNA wird mit fluoreszierenden Farben behandelt und so nachgewiesen.

Diese Möglichkeit soll dazu dienen, geschlechtsspezifische Erbkrankheiten zu erkennen und somit zu vermeiden. Man könnte damit allerdings auch das Geschlecht manipulieren.    

1.6. Stammzellenforschung

   

Im Blickpunkt der Diskussion steht heute verstärkt die Forschung an Stammzellen. Der Deutsche Bundestag (30. Januar 2002) hat begrenzte gesetzliche Grundlagen für die deutsche Forschung beschlossen. Die beiden folgenden Artikel vom 30. Januar 2002 des Berliner Tagesspiegel sollen hier stellvertretend als erste Information abgedruckt werden.

 

1.6.1. Die Debatte um den Import und die Erforschung embryonaler Stammzellen ist mit Fachausdrücken durchsetzt. Im folgenden werden Begriffe, die bei der Bundestagsdebatte zur Bioethik immer wieder fallen, erläutert.

  Die Grundlagen  

Ein Embryo entsteht bei der Befruchtung (Konzeption). Das ist die Verschmelzung von Ei- und Samenzelle. Die Chromosomen beider Zellen vereinigen sich damit zu einem neuen, individuellen Genom. Dies kann in vivo, im Körper der Frau, oder in vitro, wörtlich: im Reagenzglas, also im Labor bei einer invitro-Fertilisation (IVF), geschehen.

Mit der Befruchtung entsteht ein Embryo, im frühesten Entwicklungsstadium, auch Blastozyste (Keimbläschen) genannt, der sich unter natürlichen Bedingungen etwa am zwölften Tag nach der Empfängnis in der Gebärmutter einnistet: Das ist der Zeitpunkt der Nidation. Manche Forscher sprechen im Stadium vor der Einnistung auch vom Prä-Embryo. Ab dem dritten Schwangerschaftsmonat ist vom Feten die Rede. Die Präimplantationsdiagnostik (PID), über die im Mai 2001 im Bundestag sehr heftig und kontrovers diskutiert wurde, ist die gezielte Untersuchung in vitro gezeugter Embryos auf genetische Fehlbildungen und Erkrankungen. Klonen ist eine Technik, mit der Embryos ohne Verschmelzung von Ei- und Samenzelle, also ungeschlechtlich, entstehen. Sie sind genetisch mit einem einzigen Lebewesen identisch. Denn das genetische Material einer Körperzelle dieses Lebewesens wird in eine entkernte Eizelle eingesetzt. Beim reproduktiven Klonen ist das Ziel die Geburt eines genidentischen Lebewesens. Paradebeispiel ist das Klonschaf "Dolly". Beim therapeutischen Klonen ist die Zielsetzung die Gewinnung embryonaler Stammzellen. Als Verfahren, das von vorne herein auf "Verbrauch" der ungeschlechtlich erzeugten Blastozyste angelegt ist, ist es besonders umstritten. Theoretisch verbindet sich mit der Erzeugung solcher individueller embryonaler Stammzellen jedoch auch die Hoffnung auf Gewebeersatz, der vom Patienten nicht abgestoßen wird.   Das Kernthema  

Der menschliche Körper besteht aus verschiedenen spezialisierten Zelltypen, die unterschiedliche Aufgaben übernehmen. Zu Beginn jedoch bestehen wir aus einer Zelle: Der befruchteten Eizelle. Sie ist gewissermaßen die erste Stammzelle. Aus ihr können - und müssen - alle anderen Arten von Zellen entstehen. Mediziner nennen sie deshalb totipotent, wörtlich "allmächtig". Diese universelle Fähigkeit verliert sich nach Ansicht der Entwicklungsbiologen spätestens im Acht-Zell-Stadium. Bis dahin könnte aus jeder Zelle des frühen Embryos theoretisch aber noch ein ganzer Mensch werden. Mit dem Begriff Stammzelle wird aber allgemeiner jede noch nicht ausdifferenzierte Zelle bezeichnet, die sich teilen und entwickeln kann. Stammzellen können von einem Embryo, einem Feten, einem Kind oder einem Erwachsenen stammen.

  Aus der in vitro befruchteten Eizelle lassen sich embryonale Stammzellen gewinnen: Eine solche Zelllinie wird im Labor gezüchtet. Bei der Entnahme der Zellen aus der inneren Zellmasse wird die Blastozyste mit großer Wahrscheinlichkeit zerstört. Deshalb ist von "verbrauchender" Forschung die Rede. Außerdem muss im Labor eine Umgebung geschaffen werden, die die Zellen dazu bringt, in dem frühen, undifferenzierten Stadium zu verharren. Sie bleiben damit pluritotent, behalten also das Vermögen, sich in viele verschiedene Zelltypen zu differenzieren. Ob diese Art von Stammzellen, die prinzipiell als Tausendsassas gelten, importiert und in welcher Art und Weise an ihnen geforscht werden darf, ist das eigentliche Thema der gegenwärtigen Debatte. Eine weitere Möglichkeit zur Gewinnung embryonaler Stammzellen besteht - neben dem genannten therapeutischen Klonen - darin, Keimzellen, die Vorläufer von Ei- und Samenzellen aus Feten zu isolieren. Das könnte nach Fehlgeburten, aber auch nach Abtreibungen geschehen. Die Methode ist jedoch nach heutigem Kenntnisstand technisch problematisch und außerdem ebenfalls ethisch umstritten. Auch beim Ungeborenen im Mutterleib und beim geborenen Menschen gibt es Stammzellen. Sie finden sich in verschiedenen Organsystemen, zum Beispiel im Knochenmark, im Verdauungstrakt, in der Haut oder im Zentralnervensystem. Sie sind schon auf einen bestimmten Zelltyp spezialisiert und erfüllen eine wichtige Funktion bei der Erneuerung des menschlichen Gewebes. Adulte Stammzellen (wörtlich also: "erwachsene") heißen sie verwirrenderweise, obwohl sie sich auch bei Kindern und sogar im Nabelschnurblut des Neugeborenen finden. Adulte Stammzellen sind in ihrer Funktion schon relativ festgelegt, bleiben jedoch Multitalente.   Die Ziele  

Mit adulten und embryonalen Stammzellen verbinden sich große Hoffnungen auf Therapien durch Gewebeersatz. Von der Forschung mit menschlichen embryonalen Stammzellen erhoffen sich die Forscher außerdem auch Aufschluss über die molekularen Grundlagen der Entwicklung des frühen Embryos. Dieses Verständnis könnte die Voraussetzung dafür sein, dass es gelingt, umgekehrt auch die Reprogrammierung adulter Stammzellen zu bewerkstelligen. Ein solches Zurückspulen der Spezialisierung könnte die ethisch unbedenklichen adulten Stammzellen universeller einsatzbereit machen. (ADELHEID MÜLLER-LISSNER)

 

1.6.2. Tricks abgucken und patentieren. (pet)

 

Wolfgang Rüdinger hat unruhige Stunden vor sich. Für den Chef des Biotech-Start-ups Cytonet hängt viel von dem heutigen Votum des Bundestages ab: Entscheiden sich die Parlamentarier gegen den Import embryonaler Stammzellen, wird er wohl einen Teil der Produktion ins Ausland verlagern. Rüdinger: "Wenn die Entscheidung gegen den Import von embryonalen Stammzellen ausfällt, ist das ein klarer Wettbewerbsnachteil für den Standort Deutschland."

 

Cytonet mit Sitz im nordbadischen Weinheim ist eines der wenigen deutschen Biotech-Unternehmen, die sich mit der Stammzelltherapie beschäftigen. Zusammen mit der Medizinischen Hochschule Hannover entwickelt es Leberzellen für Leberzelltransplantationen Cytonet-Chef Rüdinger hofft dabei auf die Hilfe der embryonalen Stammzellen. "Wir starten mit adulten Stammzellen, würden uns aber gern den einen oder anderen Trick von der embryonalen Stammzelle abgucken" sagt er. Ziel sei es, eigene Patente anzumelden - und damit Wettbewerbsrechte zu sichern. Die embryonale Stammzelle als Lehrmeister zu haben, könne das Ganze beschleunigen.

 

Auf Import-Stammzellen mag sich der Unternehmer nicht verlassen - aus gutem Grund. Wenn embryonale Stammzellen aus dem Ausland importiert werden, dann gehören die wirtschaftlichen Rechte dem, der diese Zellen isoliert hat, sagt Rüdinger. Deutsche Wissenschaftler betrieben dann eine kostenlose Auftragsforschung für das Ausland. Er drängt daher auf eine weitergehendere Lösung: Die begrenzte Freigabe überschüssiger Embryonein auch in Deutschland. Man sollte sich durchringen, unter sehr gut kontrollierten Bedingungen auch Embryonen, die in Deutschland existent sind, in geringer Stückzahl freizugeben. Doch erstmal wartet Rüdinger das Bundestags-Votum am Nachmittag ab.

 

1.6.3. Eine Anmerkung von mir zu den adulten Stammzellen.

 

Im Mai 2001 wollen Forscher der Yale-University nachgewiesen haben, dass erwachsene Stammzellen doch sehr flexibel sind. So transformierten sich Mausstammzellen aus dem Knochenmark z. B. zu Gewebe des Darms, der Speiseröhre und der Lunge. Es gibt aber Hinweise darauf, dass diese Zellen zuvor mit embryonalen Stammzellen verschmolzen wurden und dann erst mit der Differenzierung begannen. Zudem hätten sie dann den doppelten normalen Chromosomensatz.

 

Lübecker Forscher haben im Frühjahr 2004 angeblich adulte Stammzellen aus Bauchspeicheldrüsen gewonnen, die sich wie embryonale Stammzellen verhalten sollen. Erschienen ist dazu eine Veröffentlichung in der ziemlich unbekannte Zeitschrift "Applied Physicist A". Prof. Hans Schöler bezweifelt aber diese Möglichkeit.

 

Anfang August 2006 soll es Forschern der Firma "Advanced Cell Technology" in Worchester (Massachusetts - USA) gelungen sein, Stammzellen aus Embryos zu gewinnen, ohne die Embryos zu zerstören. Die Forscher um den Wissenschaftler Robert Lanza entnahmen Embryonen im etwa Zehnzellstadum eine einzelne Zelle. Diese Technik ist eigentlich nicht neu und wird bei der Überprüfung auf Anomalien bei der IVF durchgeführt. Neu ist nur, dass es offensichtlich gelungen ist, aus einer einzelnen embryonalen Stammzelle eine Kultur zu ziehen.

 

Anfang 2007 wurde berichtet, dass Forscher Des MIT in Cambridge/Massachusetts unter Leitung von Rudolf Jaensch vier Gene mit Hilfe von Retroviren in adulte Maushautzellen übertragen haben. Dabei soll etwa eine von etwa 10.000 dieser Hautzellen in einen Embryonalzustand versetzt worden sein. Ob diese Stammzellen so gut funktionieren wie echte Embryonalstammzellern, wird von Tom Okarma von der kalifornischen Biotechnologiefirma Geron angezweifelt, zumal eines der eingeschleusten Gene als carcinogen gilt.

 

Am 21. September 2007 veröffentlicht der Direktor der Universitätsklinik für Kardiologie in Düsseldorf, Prof. Dr. Bodo-Eckehard Strauer, in der Deutschen Medizinischen Wochenschrift Ergebnisse mit adulten Stammzellen aus dem Knochenmark. Diese wurden einem 64jährigen Patienten mit Herzinfarkt übertragen, der danach wieder genesen sei. Die Übertragung erfolgte mit einem Ballonkatheter direkt in die Infarktarterie, also mit der auch sonst üblichen Herzkathetertechnik..

 

Im Januar 2008 brach erneut eine Diskussion über Stammzellen aus und die Parteien des Bundestages diskutieren, ob das Arbeiten mit embryonalen Stammzellen nicht ganz verboten und der Import von ausländischen embryonalen Stammzellen nicht gänzlich untersagt werden soll. Sollte dies so eintreten, dann ist für die vielen führenden deutschen Wissenschaftler der Exodus ins Ausland vorprogrammiert. Deutschland würde eine wichtige Position in der Wissenschaft verlieren.

 

Im April 2008 wurden erneut Versuche mit Stammzellgewinnung aus chimären Zellen bekannt, was zu heftigen Protesten diverser Verbände führte (siehe unter 1.2.4)..

   

2. Biotechnologie mit Veränderung der Gene (Genetic-Engineering).

 
    • Retroviren: Sie werden in das Empfängererbgut integriert, jedoch läßt sich der Einbauort nicht festlegen. So können sich die Spendergene in vorhandene Gene einlagern und diese somit schädigen. Mit Retroviren kann jedoch nur bei sich teilenden Zellen gearbeitet werden.

      Adenoviren: Sie bleiben frei in der Zelle. Mit ihnen kann man in sich teilenden Zellen aber auch alten Zellen arbeiten.

       

      2.0.2. Nicht-viraler Gentransfer

       
    • Mikroinjektion

    • Ballistische Injektion

    • Calcium-Phosphat-Methode

    • Elektroporation

    • Über Liposomen

 

Hier ist es notwendig - zumindest in Kurzform - eine Übersicht über die Verschlüsselung und Weitergabe der Erbanlagen zu geben. Alle Körperfunktionen werden letztendlich über Proteine (Eiweiße) und Proteide (eiweißähnliche Moleküle) gesteuert. Das bedeutet, dass in den Genen die Struktur der Proteine und Proteide verschlüsselt sein muss. Die Gene sind fadenförmige, zu einer "Doppelschnecke" (Doppelhelix) DNA-Modellgeformte Kernsäuren, DNS (Desoxyribonucleinsäure) oder DNA genannt, die nur im Kern vorkommen. Hier ist sie in der Abbildung links entspiralisiert und in Form einer Leiter als Modell dargestellt. Diese DNA setzt sich aus den Bausteinen Phoshorsäure und dem Zucker Desoxyribose zusammen, die sich abwechseln und die beiden äußeren Rahmen der "Leiter" bilden, während die so genannten vier organischen Basen Adenin (A), Thymian (T), Guanin (G) und Cytosin (C) die "Quersprossen" bilden. Dabei paaren sich jeweils A und T sowie C und G. Damit ist durch die Vorgabe der einen Seite die andere zwingend vorgeschrieben. Es gibt also, wenn man so will, ein Positiv und ein Negativ. Auf diese Weise ist die identische Verdoppelung (Replikation) des Erbgutes bei Zellteilungen garantiert und recht gut zu verstehen.

 

Die Reihenfolge der organischen Basen in der DNS bestimmt die Reihenfolge der Aminosäuren in dem Protein, Code-Sonnewobei immer drei Basen die Art der Aminosäure festlegen. Dies kann man in der so genannten Codesonne (Abbildung rechts) ablesen. Die Einheit aus einem Molekül Phoshorsäurerest, Desoxiribose und einer organischen Base nennt man Nucleotid.

Ein Gen ist somit die Anordnung von Nucleotiden in einer bestimmten Reihenfolge und Anzahl in der DNA. Viele solcher Gene liegen hintereinander und bilden so einen langen MenschlichesFaden, den Elementarfaden. Der Mensch hat davon 92, von denen je zwei identisch sind und bei der Mitose (Zellteilung) als die beiden Chromatiden eines Chromosoms sichtbar werden. Jeder Mensch hat 46 Chromosomen (siehe Abbildung links), von denen zwei gleichartige Gene tragen, da sie jeweils vom Vater und der Mutter kommen. Frauen haben also 23 Paar Chromosomen (22 Paar Autosomen und 1 Paar Gonosomen (Geschlechtschromosomen, XX), Männer 22 Paar Autosomen und zusätzlich zwei verschiedene Gonosomen, nämlich das X- und das Y-Chromosom.). Die Gesamtheit aller Chromosomen (und damit aller Erbanlagen) in der Zelle eines Lebewesens nennt man Genom. Die Gentechnologie (Transformation) greift nun in die Reihenfolge der organischen Basen A, T, C und G ein, indem sie diese austauscht, verändert, neue hinzufügt oder welche wegnimmt. Auf jeden Fall bedeutet dies Veränderung des Erbgutes und, daraus resultierend, Veränderung der darin verschlüsselten Proteine und somit eine Auswirkung auf den Bau und die Tätigkeit der Proteine. Der Münchener Biochemiker Patrick Cramer erhielt 2007 den Philip-Morris-Preis für seine Untersuchungen an der RNA-Polymerase. Es gelang ihm mit Hilfe der Röntgenstrukturanalyse die Synthese der Proteine sichtbar zu machen.  

2.0. Einschleusen von Genen in die Zelle.

2.0.1. Viraler Gentransfer

     

2.1. Genchirurgie zur Heilung defekter Gene.

   

Hierbei geht es darum, einzelne Basen der DNA wieder zu reparieren, wenn falsche eingebaut worden sind. Eine Krankheit, die dazu gehört, ist die so genannte Sichelzellenanämie, bei der sich die roten Blutkörperchen sichelförmig verändern. Der Fehler liegt im Einbau der Base Thymin an Stelle von Adenin, so daß das Basentriplett ...GTG... statt ..GAG... entsteht, was wiederum bedeutet, dass statt der Aminosäure Glutaminsäure (Glu) die Aminosäure Valin (Val) eingebaut wird (siehe Codesonne). Jetzt könnte also das richtige Gen an Stelle des falschen (mutierten) eingebaut werden und alles wäre wieder in Ordnung. Dies müsste allerdings in den Keimzellen geschehen, um die Krankheit endgültig aus dem Erbgeschehen auszuschließen.

Man kennt etwa 6.500 Erkrankungen (2003) des Menschen, die durch Fehler in der DNA hervorgerufen werden, 3.000 davon entstehen durch Fehler in einzelnen Genen.  

   

2.2. Genchirurgie durch Einbau fremder Gene.

   

Hier werden fremde Gene (Transgene) in ein Lebewesen eingeschleust, um sie zu veranlassen, etwas zu tun, was die Empfänger normalerweise nicht können. Es entstehen so genannte "transgene" Lebewesen. Bei Pflanzen wurde dies erstmals 1980 durchgeführt.

 

2.2.1. So können z. B. Gene in Pflanzen eingebracht werden, um sie resistent (widerstandsfähig) gegen Insektenfraß, Bakterien- bzw. Pilzbefall zu machen oder z. B. gegen den Befall durch Nematoden zu schützen, wodurch das Spritzen der Pflanzen mit entsprechenden Pestiziden, Fungiziden und Insektiziden entfallen könnte. Sie können auch resistent gemacht werden gegen salzige Böden, indem man aus salzgewohnten Pflanzen die entsprechenden Gene gewinnt und sie überträgt.

Durch diese Eingriffe können die Erträge deutlich gesteigert werden. Welche Bedeutung diesem zukommt, wird besonders deutlich, wenn man bedenkt, dass heutzutage etwa 30% der Erträge durch Schädlinge, Lagerung und Transport verloren gehen. Erste Langzeitergebnisse zeigen aber, dass der gewünschte Erfolg ausbleibt. So wurde z. B. aus einer Wildrübenart (Beta procumbens) ein natürliches Resistenzgen gegen Nematoden gewonnen und in die Zuckerrübe Heterodera schachtii eingeschleust. Damit ist diese Kulturpflanze gegen diesen Schädling geschützt. In diese Rubrik fällt auch die so genannte "Anti-Matsch-Tomate" (Flavr Savr-Tomate), bei der das Gen für das Enzym PG (Polygalacturonase, löst Zellulose auf) durch ein Antisense-Gen blockiert wird. Dazu gehört auch der genmanipulierte Mais, der gegen bestimmte Herbizide resistent gemacht wurde, ebenso auch der Bt-Mais, der ein Insektengift herstellt, das Schadinsekten tötet. Inzwischen wurde festgestellt, das dieses Bt-Toxin von der Pflanze in den Boden abgegeben wird und dort möglicherweise nützliche Bodenbewohner abtöten kann. Auch lassen angeblich die Erträge zu wünschen übrig. Bei der transgenen Maissorte MON863 des Herstellers Monsanto haben französische Forscher der Gruppe CRIIGEN in einer Studie von 2006/2007 an Ratten Vergiftungssymptome und Schäden an Leber und Nieren festgestellt.. Der Mais enthält ein Insektengift. Der Mais ist seit 2006 als Lebens- und Futtermittel durch die EU zugelassen. Reis stellt Beta-Carotin in den grünen Teilen her, nicht aber im eigentlichen Reiskorn, so dass bei Menschen, die Reis als Nahrungsgrundlage haben, Vitamin A-Mangel auftreten kann. 1999 wurden Gene aus der Narzisse und einem Bakterium in Reis eingeschleust, so dass jetzt im Endosperm des Reiskornes das Provitamin A hergestellt wird. 1982 gelang es erstmals mehreren Forschergruppen, das Genom von Mäusen durch Injektion von Ratten-DNA zu verändern  

2.2.2. Es können menschliche Gene in Bakterien eingeschleust werden, die diese veranlassen, menschliche Stoffe herzustellen, so z. B. menschliches Insulin oder den Faktor VIII, der den Hämophilen (Blutern) fehlt. Weitere von Bakterien produzierte Human-Proteine sind: Wachstumshormone, Interferon (Virostatikum), Parathormon (reguliert den Calciumstoffwechsel), Somatostatin (reguliert die Produktion von Wachstumshormonen), Relaxin (entspannt den Uterus), c-Endorphin (stillt Schmerzen), Urokinase (löst Thromben), Superoxid-Dismutase (hemmt Entzündungsprozesse), Hepatitis-Antigen (Vakzin gegen Hepatitis), Tumor-Nekrose-Faktor (inhibiert das Wachstum von Tumorzellen).

TransformationMan hofft weiterhin, bald auch u. a. Morbus Alzheimer, Hämophilie B und Phenylketonurie gentechnisch diagnostizieren zu können. Wie das Prinzip der Transformation funktioniert, soll hier kurz erklärt werden (siehe Abbildung links). Um ein Gen in eine Zelle einzuschleusen, benötigt man einen so genannten Vektor. Diese Vektoren kann man selber herstellen oder in der Natur finden. Dieses sind in der Regel so genannte Plasmide, Erbträger, die die Fähigkeit haben, in andere Organismen und deren Zellen einzudringen. Sehr bekannt ist das Ti-Plasmid (Ti = tumorinduzierend). Auch Viren haben diese Fähigkeit (Krebs).  

Man baut nun ein Human-Gen in ein Plasmid ein. Damit man dieses Plasmid später wieder findet und von anderen unterscheiden kann, baut man auch ein Erkennungsmerkmal ein, in unserem Beispiel ist es ein Resistenzgen gegen Antibiotika. Mit Hilfe von Restriktionsenzymen (Schneideenzyme, das erste wurde 1972 beschrieben) schneidet man das Plasmid an vorbestimmten Stellen auf, wobei so genannte sticky (clipsy) ends ("klebrige Enden") frei werden und baut dann mit Hilfe des Enzyms DNA-Ligase ("DNA-Klebstoff") das Human-Gen ein. Dann werden die so manipulierten Plasmide vermehrt (dies ist im Prinzip eine Gen-Klonung) und in die gewünschten Bakterienzellen eingeschleust. Um jetzt sicher zu gehen, dass anschließend nur noch mit den transformierten Bakterien gearbeitet wird, werden die Zellen mit Antibiotika behandelt. Nur die Bakterien überleben, die resistent sind. Und das sind genau die, in denen die eingeschleusten Plasmide sind, denn denen wurde ja die Resistenz gegen Antibiotika mit eingebaut. Diese Methode ist mit Recht in die Kritik geraten, weil man hier unnötigerweise Resistenzgene gegen Antibiotika einsetzt.

1988 wurden erstmals menschliche Gene in Mäuse übertragen (Patentierte "Krebsmaus" der Havard-Universität). Man hofft so, an ihnen Versuche durchzuführen, um nähere Auskünfte über die Auswirkung von Schädigungen der Gene zu erhalten. (Siehe auch unter 1.1.2. "Polly").  

2.2.3. 1998 wurden von der amerikanischen Firma "Genzyme" durch Klonen drei Ziegen gezeugt, die in ihrem Erbgut das menschliche Gen für den Blutgerinnungsfaktor Antithrombin III (ATIII) enthielten. Dieses ATIII konnte auch in der Milch nachgewiesen werden, so daß ATIII aus der Milch gewonnen werden kann. Bisher konnte ATIII nur aus Spenderblut in geringsten Mengen gewonnen werden.

Im Institut für pharmazeutische Gentechnik der Technischen Universität Virginia leben in mindestens der 4. Generation Schweine mit dem Gen für die Entstehung des Blutgerinnungs-Faktors VIII. Das Protein wird mit der Milch ausgeschieden. Etwa 400 – 500 Tiere reichen aus, um den Bedarf zu decken. Transgene Tiere gibt es aber auch ganz natürlich. Die Entwicklung von so genannten "Pharming"-Tieren ist offensichtlich sehr interessant. Die Firma "PPL-Therapeutics" hat inzwischen Lämmer gezüchtet, die das Gen für Superoxid-Dismutase in sich tragen. Dieser Stoff wird bei Organtransplantationen zur Durchblutungsförderung eingesetzt. Im Frühjahr 2005 wurde bekannt, dass der Münchener Genetiker Eckhard Wolf das menschliche Gen TRAIL in Schweineeizellen übertragen hat. Ein Drittel der gezeugten Nachkommen trug dieses Gen. Aus Laborversuchen wei? man, dass TRAIL angriffe menschlicher Immunzellen abwehren kann. Daraus ergibt sich, dass möglicherweise derart transformierte Schweineorgane für Transplantationen bei Menschen geeignet sind.  

2.2.4. Die oben erwähnten Methoden werden auch angewandt, um tierische Organe für die Transplantation auf den Menschen zu präparieren. Das Problem, das dabei auftaucht, ist die Abstoßung fremder Organe. Der menschliche Körper erkennt das fremde Gewebe als nicht körpereigen und trennt sich von ihm (Antigen-Antikörper-Reaktion). Nun kann man menschliche Gene in die Tiere übertragen, die für Transplantationen vorgesehen sind. Diese Technik nennt man Xenotransplantation (xenos = fremd). Überträgt man nun die manipulierten tierischen Organe auf den Menschen, so werden sie nahezu wie eigenes (menschliches) Gewebe betrachtet und die Abstoßungsreaktion fällt deutlich weniger heftig aus.

Ziel dieser Forschungen ist es, auf diese Art und Weise unbegrenzt transplantationsfähige Organe "herzustellen", wodurch die Problematik (wann eigentlich ist der Spender tot - Hirntod oder Organtod oder Zelltod?) der Suche von menschlichen Spenderorganen entfallen würde. Ohr  

2.2.5. Eine weitere Methode geht einen anderen Weg. Man schwächt das Immunsystem eines Tieres (z. B. das einer Maus) und überträgt in dieses Tier beispielsweise menschlichen Knorpel. In der Maus wächst so eine menschliche Ohrmuschel. Hier werden keine Gene, sondern Zellen übertragen (siehe Abbildung rechts.)

 

2.2.6. Herstellung von Impfstoffen (Vakzine) mit Hilfe von ungefährlichen DNA-Abschnitten infektiöser Viren.

 

2.2.6.1. Es werden DNA-Abschnitte von Viren in Plasmide eingebaut und durch Vermehrung der Bakterien vervielfacht. Die so gewonnen DNA-Partikel ("nackte DNA") werden auf Goldkügelchen aufgebracht und mit einer speziellen Gen-Impfpistole unter die Haut gebracht. Der Körper reagiert mit Antikörperbildung. Erfolgreich war diese Methode gegen Hepatitis B an 12 Versuchspersonen im Jahr 1999, wie der Impfpistolen Hersteller PowderJect berichtete.

 

2.2.6.2. Auch hier werden DNA-Abschnitte der Viren gewonnen, aber diesmal in andere Lebewesen ("Live Vector") eingebaut, zum Beispiel in Tomaten und Spinat (gegen Tollwut), Kartoffeln (gegen Hepatitis B), Melonen (gegen Cholera) oder Langbohnen zum Schutz von Hunden gegen den Durchfall auslösenden Parovirus (CPV-2).Experimentiert wird hier sehr viel, so in Deutschland bei MediGene Ende 1999 mit dem Papillomavirus (HPV), der Gebärmutterhalskrebs auslöst.

 

2.2.6.3. Diese Methode wendet man auch an, um nach Operationen bösartiger Tumore die Abwehr der Patienten gegen Neu-(Wieder-)Infektion zu erhöhen, indem man genetisch veränderte Tumorzellen ("Pharmaccinen") injiziert. Ein fertiger Impfstoff gegen Darmkrebs (OncoVAX) liegt in den Niederlanden vor. Weitere Impfstoffe sind in der Vorbereitung.

 

2.2.7. Es gibt in der Natur auch Tiere, z. B. Insekten, die die Fähigkeit verloren haben, ihre in ihnen lebenden Krankheitserreger weiterzugeben. So gibt es Anopheles Mücken, die den Malariaerreger Plasmodium nicht weitergeben können. Diese Tiere werden "refraktär" genannt. Deren Gene wollte man bereits in den Sechzigerjahren durch Züchtung oder Übertragung (Transgene) weitergeben. Doch die Probleme waren zu groß.

 

2.2.8. In der Universität Göttingen wurden 1999 Gene bei Mäusen entdeckt, die Inselstammzellen in der Bauchspeicheldrüse aktivieren können. So könnten diese Gene bei Menschen eingeschleust werden und die noch vorhandenen Stammzellen zur Insulinbildung veranlassen. Erfolg wird in etwa 10 Jahren erwartet (nach heutigem Wissensstand).

 

2.2.9. In den Vierzigerjahren entdeckte Barbara McClintock (Nobelpreis 1983) "springende Gene" im Mais. In den Siebzigerjahren wurden dann die "springenden Gene" (genauer: Transposons) bei Drosophila melanogaster entdeckt. Sie führten zu bestimmten Missbildungen und Chromosomenbrüchen, wenn Männchen aus bestimmten Populationen mit Weibchen einer anderen Population gekreuzt wurden. Man entdeckte dann den so genannten "P-Faktor" (Paternal-Faktor), der sich als Transposon erwies. Damit war eine Technik der Genübertragung neben der über Viren entdeckt worden.

 

2.2.10. Bakterien, speziell E. coli, werden genmanipuliert und stellen aus Maisstärke Moleküle mit dem Kürzel PDO her, die zu komplexen Kettenmolekülen mit dem Namen SORONA, einem Kunststoff , verknüpft werden (Firma DuPont 2006). Die amerikanische Firma METABOLIX (2006) erzeugt auf ähnliche Weise voll biologisch einen Kunststoff namens PHA. Die englische Firma ICI hatte in den achtziger Jahren schon einmal mit ihrem Kunststoff BIOPOL einen Versuch gestartet, war aber nicht erfolgreich. Da hier Naturprodukte, z. Stärke, eingesetzt werden, tritt das Problem der nicht beliebig verfügbaren Ausgangssubstanz auf, bzw. durch Kauf auf dem Markt werden deren Preise in die Höhe getrieben. Zudem steht nicht genügend Ackerfläche zur Verfügung.

 

2.2.11. Japanische Wissenschaftler haben 2007 in Reis ein Gen eingebaut, das Cholera-Toxine herstellt. Eine Reismahlzeit reiche dabei aus, um eine Infektion zu verhindern Dies hätten jedenfalls die Versuche an Tieren gezeigt. Sozusagen Impfung per Nahrungsaufnahme.

 

   

2.3. Umbau, Neubau und Ausbau von Genen

   

2.3.1. Beim Umbau benutzt man vorhandene Gene für Stoffe, die man ändern möchte. Beispiel dafür ist die 1997 bekannt gewordene Genmanipulation eines Bakteriorhodopsins, das für die Herstellung von Speicherchips eingesetzt werden soll. Dieses Protein "schaltet" 1000 Mal schneller als herkömmliche Transistoren. Die Osloer Firma OPTICOM hofft damit die Speicherkapazitäten drastisch erhöhen zu können bei gleichzeitig schnellerem Datenzugriff.

 

2.3.2. Die Fachzeitschrift "Nature Biotechnology" berichtet im Juli 1999, dass es gelungen ist, eine Pappel zu züchten, bei der ein Gen, das an der Synthese des Holzstoffes Lignin beteiligt ist, auszubauen. Somit kann man jetzt Pappeln züchten, deren Holz kein Lignin mehr enthält, was sonst bei der Papierherstellung mit hochgiftigen Chemikalien entfernt werden musste.

 

2.3.3. In der Princeton University/USA wurde 1999 ein Gen bei Mäusen verändert, dass die Bildung des NMDA-Rezeptors erhöht. Das führt dazu, dass dieses Protein die Verknüpfung der Nervenzellen erhöhte und somit die Gedächtnisleistungen der behandelten Mäuse deutlich verbesserte (vier- bis fünfmal). Hier könnte ein Schlüssel für die Behandlung von Demenz-Krankheiten liegen.

 

2.3.4. Um den Mangel an transplantationsfähigen Organen zu umgehen, bieten sich entsprechende tierische Organe von z. B. Schweinen an. Das scheitert bisher jedoch daran, dass tierische Organe vom Menschen abgestoßen werden.

Dies könnte sich jetzt ändern. Weihnachten 2001 wurden in den USA Schweine (s. Bild unten: Noel, Angel,Star, Joy und Mary) geboren, denen man die Gene entfernt hat, die vom menschlichen Körper als fremd erkannt werden, womit die Abstoßung unterbleiben kann. Versuche mit solchem Gewebe wurden noch nicht gemacht.  

2.3.5. NoelDie Zeitschrift "Science" meldet Anfang 2008, dass Forscher um den amerikanischen Genetiker Craig Venter ein komplettes Bakteriengenom aus Einzelbausteinen hergestellt haben. Dieses künstliche Genom soll nun Schritt für Schritt wieder um einzelne Gene abgebaut werden, um festzustellen, welche Gene für das Bakterium lebensnotwendig sind und welche nicht.

Hintergrund ist die Absicht, Bakterien für den Abbau von Abfällen zu konstruieren    

   

2.4. Genkartierung.

   

Es ist schon länger möglich, defekte menschliche Gene mit so genannten Gensonden nachzuweisen. 1993 hat man nun eine wesentlich elegantere Methode entwickelt, die zudem schneller als die alte ist, den so genannten gläsernen Gen-Chip. DNA-ChipEr basiert auf dem altbekannten molekularbiologischen Prinzip der Hybridisierung. (siehe Abbildung rechts).

Der Chip ist 1,28 cm² groß und hat genau 65.536 Felder. Auf jedem Feld steht eine Kette von acht DNS-Bausteinen, denn so viele Möglichkeiten der Kombination von vier Basen gibt es. Die zu untersuchenden DNS-Abschnitte passen also immer nur auf eines dieser Felder. Nur wenn der komplementäre Abschnitt auf dem Chip aufsitzt, leuchtet dieser Abschnitt auf Grund einer speziellen Behandlung auf und wird vom Computer erfasst, der natürlich genau weiß, welche Basenkombination wo auf dem Chip sitzt. Es gibt seit 1996 einen weiteren Chip, der 64.000 Felder mit Ketten von 20 DNS-Bausteinen aufweist, der noch leistungsfähiger ist.  

dpa meldete am 5. April 2000, dass es der amerikanischen Firma "Celera Genomics Corp." in Rockville (Maryland) gelungen sei, 99% des Genoms aufzuschlüsseln, schneller also als erwartet und schneller als durch das Projekt HUGO. (HUGO = Human Genome Organization: Ein Projekt zur Erforschung des menschlichen Erbgutes, das 1986 von dem Amerikaner Renato Dulbecco initiiert wurde und an dem sich weltweit (circa 50 Länder) viele Institute beteiligen.). Im Mai 1998 wurde bereits bekannt, dass der amerikanische Genetiker Craig Venter, Präsident von Celera, mit Hilfe von 200 Sequenzier-Robotern vom Typ ABI PRISM der Firma Perkin-Elmer in drei Jahren die Aufgabe erledigt haben will (er war sogar schneller, wie gemeldet wurde. s.o.). Inzwischen wird jedoch berechtigterweise bezweifelt, ob Celera wirklich so weit ist. Das Projekt HUGO, das bis jetzt etwa sechs Milliarden DM verbraucht hat, könnte sich dann mit seinen Geldern um die Aufschlüsselung der Funktion der Gene kümmern. HUGO hat im April 2000 zwar nur etwa 90% des Genoms aufgeschlüsselt, doch sind die Gene weitgehend geordnet, was Celera noch machen muss.

Am 26. Juni 2000 nun erklärten Celera und HUGO in einer Pressekonferenz in Anwesenheit des US-Präsidenten Bill Clinton und des englischen Premierministers Tony Blair, daß beide Organisationen zusammenarbeiten wollen und z. Z. 97% der Nucleotide entschlüsselt hätten. Damit würde die Diagnose von Gendefekten an Embryonen im 4 – 8 Zellstadium sehr schnell erfolgen können und damit vielleicht auch bald deren Beseitigung. Damit wäre auch das Kurieren an Symptomen beendet und die eigentliche Behebung (Beseitigung) von Krankheiten könnte beginnen. Dies ist jedoch noch ein sehr weiter Weg, wie auch der deutsch-amerikanische Nobelpreisträger Prof. Dr. Günter Blobel feststellte. Es gibt beispielsweise über 700 einzelne Gendefekte des CF-Gens, das für die erbliche Stoffwechselkrankheit Muskoviszidose verantwortlich ist. Das CF-Gen reguliert den Transport von Wasser und Salzen durch die Zellmembranen.   Mitte 1997 waren etwa 6.500 der vermuteten etwa 30.000 (ohne deren Steuerungsgene!) menschlichen Gene vollständig dechiffriert und auf einem Chip untergebracht. Im Dezember 1999 wurde bekannt, dass die Gene (oder nur die Nucleotide?) des Chromosoms 22 vollständig aufgelistet werden konnten. Am 9. Mai 2000 wurde die Entschlüsselung des Chromosoms 21 bekannt gegeben. Im Mai 2006 wurde schließlich die Entschlüsselung des Chromosoms 1, und damit die des letzten Chromosoms, bekannt gegeben (Nature). Die Genauigkeit der Sequenz wird mit 99,99 % angegeben.  

Im Frühjahr 2000 wurde das gesamte Genom von Drosohila melanogaster, dem "Haustier" der klassischen Genetiker entschlüsselt.

In der Krebsmedizin wird der Chip der Firma Affymetrix zum Nachweis von Defekten bei dem Tumorsuppressor-Gen p53 eingesetzt, um auf diese Weise u. a. gesundes von krankem Gewebe eindeutig unterscheiden zu können. Der Chip arbeitet so empfindlich, dass er noch eine onkogene Zelle unter 10.000 gesunden herausfindet. Ab Mai 1998 wurde an der Entschlüsselung der Funktion von p53 gearbeitet und laufend kommen neue Teilerkenntnisse hinzu. Beim Menschen unterscheidet sich nur 0,1 % der DNA voneinander, oder anders ausgedrückt: 99,9 % der DNA der Menschen ist gleich. (Zur Information: Maus und Mensch haben 98% der Gene gemeinsam!) Mann hofft, in drei Jahren das gesamte menschliche Genom erfasst zu haben (siehe auch weiter oben). Dabei sollen vor allem die etwa 150.000 individuellen Merkmale des Menschen herausgestellt werden durch Erstellung einer SNP-Karte (single nucleotide polymorphism, [snip gesprochen]). Anhand solcher SNP-Biochips lassen sich dann möglicherweise Krankheiten früh erkennen. Ihre Funktion zu begreifen und sie letztendlich zu beeinflussen dürfte aber wesentlich länger dauern. Etwa 3000 - 4000 Krankheiten beruhen auf Erbfehlern. Brauchte vor 10 Jahren ein Doktorand noch 3 Jahre für die Sequenzierung eines Gens, so ist man 1999 1000 Mal so schnell. Die Genetische Information des Menschen besteht aus etwa 3,5 Milliarden Buchstaben (Nucleotiden) und ergibt etwa ein Gigabyte an Daten.  

2.4.1. Der kanadische Genetiker Paul Hebert von der University of Guelph hat ein Gen entdeckt, das von Tierart zu Tierart variiert. Damit könnte man schnell unbekannte Tiere aufgrund deren Basenfolgen erkennen. Das Zuordnen müßte dann noch durch Taxonomen erfolgen.

 

   

2.5. Gentherapie

   

Ende 1999 gelang es Ärzten in Paris Kinder mit SCDI-Syndrom erfolgreich zu behandeln. Sie entnahmen den Kindern Knochenmark und injizierten es mit Viren, die das gesunde Gen enthielten. Anschließend wurde das so behandelte Knochenmark zurückinjiziert. Einige Wochen später wurden bei den Kindern normal hohe Anzahlen an T-Lymphozyten festgestellt.

Dazu gehört auch die pränatale DNA-Analyse bei menschlichen Embryonen, die in Deutschland verboten ist, nicht aber in den anderen EG-Staaten. Im November 2000 wurde bekannt, dass ein Kind geboren wurde, bei dem diese Analyse gemacht wurde, nachdem die Eltern zuvor drei kranke Kinder verloren hatten.  

 

3. DNA-Verwertung in der Elektronik.

   

Neuerdings versucht man, die DNA als Minileitbahn bei Minichips einzusetzen, wodurch Chips deutlich kleiner werden und mehr Information aufnehmen können. Dass man DNA leitfähig machen kann, wurde in Israel bewiesen, indem man Silberpartikel anlagerte. Siehe dazu auch 2.3.1..

 

   

4. Verwendung ganzer Zellen (Zellchip).

   

ZellchipIn der Universität von Kalifornien wurden Zellen in computergesteuerte Schaltkreise eingebaut (siehe Abbildung links). Deren Zellmembranen werden bei Anlegung geringer Spannungen durchlässig, was das Einschleusen von Substanzen und genetischer Informationen erleichtert. Dies hat mit Genmanipulation nicht direkt zu tun, zeigt aber den Weg, den die Biologie geht.

     

Sinn dieser Ausführungen soll es sein, aufzuzeigen, was möglich ist und was man damit heute und in Zukunft erreichen kann. Ob das Mögliche auch das Wünschenswerte ist, sei zunächst dahingestellt. Hier soll nicht die moralische oder ethische Seite der Gentechnologie näher beleuchtet werden. Dies sollte einer - sicherlich notwendigen - getrennten Betrachtung vorbehalten bleiben.

Eine Auseinandersetzung mit diesen teilweise sehr problematischen Folgen muss stattfinden, denn der Fortschritt der Wissenschaft - wie immer man diesen auch betrachtet - ist nicht aufzuhalten. Die Neugier der Forscher ist weder durch eindeutige, schon gar nicht durch unklare Regeln zu bremsen, wenn überhaupt. Auch muss diskutiert werden, ob eine Beschränkung der Forschung durch Verbote zulässig oder sinnvoll ist. 1999 arbeiteten in Deutschland 50.000 Menschen in der Gentechnikbranche. Für 2002 werden 150.000 Beschäftigte erwartet. 1996 gab es 75 Betriebe, Ende 1998 bereits über 400. Zum Vergleich für Europa: Freilandversuche fanden statt in Deutschland von 1994 bis 1997 77, in Großbritannien 149, in Frankreich 337, in den Niederlanden 90, in Belgien 91, in Spanien 85, in Italien 167. Andere europäische Länder lagen (teilweise deutlich - Irland 2) darunter. Für das Jahr 2000 rechnete man mit etwa 220 Produkten gegen Alzheimer, Parkinson, Krebs und weitere Krankheiten. Dies belebt die Wirtschaft und schafft viele neue Arbeitsplätze. Die hier genannten Zahlen sind offensichtlich nur Schätzungen, die teilweise zu hoch gegriffen sind. Eine Studie der Universität Oldenburg vom Frühjahr 2006 zeigt da andere Zahlenwerte auf. So nennt sie etwa 550 Firmen, die sich mit Gentechnologie befassen und die rund 12.000 Beschäftigte aufweisen. Doch auch diese Zahlen sind nur Schätzungen, da die von der Universität angeschriebenen Firmen sich sehr bedeckt gehalten haben. So findet man unter http://www.dbresearch.com Für das Jahr 2000 etwa 600.000 (weltweit?) Beschäftigte in der Biotechnologie, in 2005 schon 1.000.000. Für Deutschland werden 2004 15.400 Arbeitsplätze angegeben, allerdings nur für Kleinunternehmen. Auf der Seite von NRW werden 2007 für 1997(!) 1.800 Arbeitsplätze in der Biotechnologie angegeben und zusätzlich 2.300 Arbeitsplätze bei deren Zulieferer. Man hält sich also äußerst bedeckt, besonders bei den Großunternehmen. Ein Ergebnis der Genkartierung sind die "genetischen Fingerprints". Sie dienen der Überführung von Verbrechern, aber auch der Erkennung von Verwandtschaften längs verstorbener Menschen, indem deren Knochen-DNA (hält sich am besten) untersucht wird. In den USA werden von allen Verurteilten genetische Fingerprints genommen, in England seit 1995 von allen Verurteilten und Verdächtigen, in der BRD erst nur bei schweren Verbrechen, seit 1998 von allen dann Verurteilten und seit 1999 auch von bereits Verurteilten. Bei der Aufklärung von Verbrechen ist es auch möglich, die ethnische Herkunft des Materials zu bestimmen, was den Kreis der Verdächtigen sehr eingrenzen würde. Das ist in Deutschland jedoch verboten, nicht so in z. B. England und den Niederlanden. Die Versicherungsbranche verlangt schon vielfach den Nachweis, dass Gendefekte durch DNA-Analyse aufgezeigt werden und die Prämie dann entsprechend erhöht wird. Ist der Gendefekt nicht vererbt, entfällt sie.  

 

Die zu beantwortende Frage lautet:

 

"Muss sich die Forschung nach der Ethik richten oder richtet sich die Ethik nach dem jeweiligen Stand der Forschung?"

 

Eine weitere hochbrisante Frage ist dabei natürlich:

 

"Wer bestimmt eigentlich, was Ethik ist?"

 

 

O, Wonder!

 

How many goodly creatures are there here!

 

How beauteous mankind is! O brave new world,

 

that has such people in 't!

 

(Shakespeare.)

 

 

Literaturauswahl:

 

Bartram C.R. et alteri (2000) Humangenetische Diagnostik Wissenschaftliche Grundlagen und gesellschaftliche Konsequenzen Springer-Verlag Berlin, New York

 

Birge E A. (1984) Bakterien- und Phagengenetik Eine Einführung Springer-Verlag Berlin, New York

 

Beckmann J.P. et alteri (2000) Xenotransplantation von Zellen, Geweben oder Organen Wissenschaftliche Entwicklungen und ethisch-rechtliche Implikationen Springer-Verlag Berlin, New York

 

Botsch W. (1989) Herausforderung Gentechnologie Methoden, Möglichkeiten, Risiken J.B. Metzler, Stuttgart

 

Campbell N.A. (1997) Biologie Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg, Berlin, Oxford

 

Czihak G. et alteri (1993) BIOLOGIE Springer-Verlag Heidelberg, New York

 

Drlica K. (1995) DNA und Genklonierung. Ein Leitfaden Gustav-Fischer-Verlag, Stuttgart, Jena, New York

 

Gassen H. G. et alteri (1986) Der Stoff aus dem die Gene sind Bilder und Erklärungen zur Gentechnik J. Schweitzer-Verlag, München

 

Herrmann B., Hummel S. (1994) Ancient DNA Springer-Verlag Berlin, New York

 

Jüdes U. (1983) In-vitro-Fertilisation und Embryotransfer (Retortenbaby) Grundlagen, Methoden, Probleme und Perspektiven Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart

 

Jungemann K., Möhler H. (1980) Biochemie Springer-Verlag Berlin, New York

 

Plück A. (1997) Hier kommt die Maus. Innovation - ZEISS 2/97

 

Ptashne, M. (1989) Wie Genregulationen funktionieren. Sektrum der Wissenschaft, März-Heft

 

Reiners K. (1988) Genmanipulation - Fluch oder Segen? Annäherung an ein Reizwort Soester Verlagskontor

 

Schmidt H. (1996) In search of global ethical standarts Interaction Council Vienna

 

Traut W. (1991) Chromosomen Klassische und molekulare Cytogenetik Springer-Verlag Berlin, New York

 

Von Schell T., Mohr H. (1995) Biotechnologie - Gentechnologie Eine Chance für neue Industrien Springer-Verlag Berlin, New York

 

Watson, J. D. et alteri (1983) Recombinant DNA A Short Course Freeman New York

 

 

Weitere umfangreiche Informationen sind im Internet zu finden. So z. B. unter folgenden Adressen, die wiederum weiterführen:

 

http://www.uni-kassel.de/fb19/genetics/genetech/genetech.html

 

http://www.info-biotechnologie.de/

 

http://www.dainet.de

 

http://www.gen-ethisches-netzwerk.de

 

http://www.w4.de/~tbhahfn/ethik-links.htm

 

http://www.uni-stuttgart.de/iig/praktikum/praktikum3.html

 

http://www.greenpeace.de/GP_SYSTEM/11U1E5CD.HTM

 

http://www.novartis.de

 

http://www.monsanto.de

 

http://www.transgen.de

 

http://www.forumgen.ch/home/index.htm

 

http://www.nzz.ch/online/02-dossiers/gentech/gen-zeittabelle.htm

 

http://www.abi-tools.de/themen/themen.htm

 

http://www.quarks.de/klonen3/index.htm

 

http://www.nzz.ch/02-dossiers/gentech/gentech00.htm

 

http://www.pathfinder.com/TIME/cloning/home.html

 

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